В средата на XVI в. пътешественици съобщават, че църквата е превърната в склад за бойни трофеи, а притворът й - В джамия. През 1582 г. везирът Сияуш паша, приел исляма хърватин, възстановява храма и го превръща в джамия "Ески Сияуш-паша" (подобно на "Св. София" в Константинопол, Охрид, Солун) - зазидан бил олтарът, построено било минаре в югозападния външен ъгъл, сградата е покрита с оловен покрив, умален и или зазидани са били прозорци и врати, вътрешността била изписана с текстове от Корана - сури и т. н.
През 1653 г. католическият епископ, българинът Петър Бакшич отбелязва: "Този храм дори до наши дни стои в своя вид, построен във формата на кръст като църквата на Св. Петър в Рим и служи за джамия на турците ..." През 1818 г. молла Есад ефенди съборил апсидата, но скоро след това и земетресение не пожалило сградата. След ремонт джамията се използвала за храм от съседните турски казарми. Ново земетресение през 1858 г. сринало притвора и викалото на минарето, като под развалините загинали и двете деца на ходжата. Било петък по пладне - взели го за лоша поличба. Храмът отново бил изоставен, но дочакал по-добри времена - величествен и самотен.
Когато по време на Освобождението на България руските войски влезли в София на 4.01.1878 Г., генерал Гурко посетил порутената сграда на "Св. София", бивша джамия, като знак за вдигането на османската власт от църквата и от града.
През 1883 г., докато руският император Александър III бил коронясван в Москва, над купола на още невъзстановения софийски храм "Св. София" цяло денонощие горял бенгалски огън. След това за известно време в сградата е бил настанен склада за газта на градското осветление, а след създаването на пожарната команда на купола е била издигната дървена наблюдателница. През 1898 г. руският консул М. Сперански се намесва и тези несвойствени за един храм функции се отменят.
Храмът, символ на града, е първият реставриран археологически паметник в София - през 1914 г. се започва с възстановяване на апсидата. От 1900 г. южният кораб е пригоден за църква - параклис. През същата година при изработването на първия герб на столицата София художникът Хараламби Тачев поставя в горното ляво поле силуета на петнадесетвековната базилика. През 1928 г. църковното настоятелство поправя притвора, укрепена е цялата църква - с благословията на митрополит Стефан, сетнешният екзарх Български.